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AD、肿瘤免疫与抗病毒可能有哪些新靶点?|先声药业创新论坛论前沿观点速递

发布时间:2022-04-26

425日,由先声药业转化医学与创新药物国家重点实验室举办的创新论坛在南京、波士顿会场同步召开,并通过网络直播,吸引了全球超过1500位海内外生物医药青年学者参会。

  

本次论坛是转化医学与创新药物国家重点实验室通过科技部验收后,进行序列重组工作的重要举措之一,也是“X计划”系列人才招募活动之一。创新论坛致力于吸引和汇聚国内外生物医药领域大咖,分享阿尔茨海默病研究前沿、肿瘤精准治疗未来、新型疫苗和基因编辑技术突破,一起为我国生物医药行业带来新的声音、新的思考、新的未来.

 

先声药业集团执行董事兼常务副总裁、转化医学与国家重点实验室主任唐任宏博士表示:

 “ 面对一系列具有重大挑战的疾病领域,工业界和学术界必须打开壁垒、深入合作才有可能取得突破。先声X计划正在凝聚一群生命科学领域年轻的求索者,共同探索生命科学未知难题。未来,期待更多海内外科学家登上创新论坛讲台开展交流,并有机会参与到X计划中,聚焦颠覆性创新,为患者和医生创造伟大的、前所未有的治疗手段。”

 

会上,七位具有全球学术视野的知名科学家应邀做学术分享,就阿尔茨海默病分子机制、基因编辑与新药研发、新型疫苗与肿瘤免疫治疗等热门话题带来最前沿观点。

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张晨教授分享肠道菌群通过肠脑轴改善阿尔茨海默病(AD)淀粉蛋白沉积和认知障碍的机制研究。

 

通过应用Nanopore三代宏基因组学测序技术对AD模型小鼠肠道菌群进行测序分析,发现AD小鼠肠道中梭菌属丰度增加,而拟杆菌属丰度降低。菌群回补实验证实,梭菌属和拟杆菌属丰度失调是AD进展的主要调控因素,而非靶向代谢组学技术则让研究者发现了相关的肠道菌群调节分子LPC,补充LPC可有效减少小鼠脑内Aβ沉积,改善相关行为学的表型。最终,研究证实肠道菌群通过LPC参与AD动物模型的病理发生。该研究提示,肠道菌群比例失衡影响AD发展,而肠道菌群及其代谢产物可作为AD治疗或预防的有效靶点。


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叶克强教授深入浅出地介绍了他的研究团队基于多年工作积累提出的原创性理论:C/EBPβ/AEP信号通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素,并提出BDNF 模拟物/TrkB 小分子激动剂,AEP (arginine endopeptidase, δ secretase) 的小分子抑制剂等区别于获批上市和临床三期Aβ单抗的新型分子,同样可以有效改善AD小鼠认知行为。

 

叶教授团队最近发表在Nature杂志的研究重点揭示了女性促卵泡素(FSH)可选择性地激活C/EBPβ/AEP通路,进而引发Aβ增加,Tau病理改变,这是老龄(绝经后)女性患阿尔茨海默病多于男性的主要原因。同时,叶教授介绍了基于AEP对APP的剪切片段进行检测在AD早期筛查上的巨大潜力。问答环节中,叶教授也简单介绍了接下来灵长类动物实验的规划及C/EBPβ/AEP通路作为药物靶标在其他老龄化人口相关疾病药物开发的前景,其中包括衰老,肥胖,骨质酥松和动脉粥样硬化等方向。

 

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丛乐教授介绍了其团队开发的基于CRISPR Cas12a基因编辑技术开发的单细胞追踪平台。

与传统的Cas9基因编辑技术相比,Cas12a可以通过自我剪切的作用产生多个引导RNA,从而可在多个基因位点上进行剪切,显著增加了编辑的丰富度。Cas12a设计中引入人工智能(AI)机器学习模型后,通过前期合成小量的Cas12a序列对AI进行训练,然后使用AI从420种组合中,预测出最佳序列设计。利用该Cas12a平台,可在单细胞水平上研究肿瘤耐药细胞的谱系演化,寻找与耐药相关的基因改变。

在先声药业X计划的支持下,丛乐博士团队将该项技术应用在黑色素瘤研究领域,发现EZH2的高表达与肿瘤的耐药性相关,提示EZH2作为抗黑色素瘤成药靶点的前景。在新冠病毒研究中,团队还利用这一技术找到潜在新冠治疗靶点KCNA6。

 

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彭超教授就刚刚在Nature发表的工作“脑细胞内环境导致病理蛋白结构多样性”做了精彩的分享。


其团队发现病理状态的α-突触核蛋白在路易氏小体(Lewy bodies,LBs)和神经胶质胞质包涵体(glial cytoplasmic inclusions,GCIs)的构象和生物学特性并不相同。GCIs中的病理α-突触核蛋白的结构更加紧实,播种和传播效力更高。这两种来源的病理α-突触核蛋白诱导病理症状时并未表现特定细胞类型的偏好,但在LB相关疾病如帕金森症(LBs类型)和多系统萎缩症(GCIs类型)中却表现出不同的细胞类型分布。

一步研究发现,不同细胞类型中特殊的胞内环境影响α-突触核蛋白不同构象的生成。少突胶质细胞而非神经元细胞或能将错误折叠的α-突触核蛋白转化成为GCI类型的构象,并在神经元之间进行传播时,保持这种高播种活性的构象。

 

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叶晓华博士介绍了针对肠道病毒和人巨细胞病毒两种重要病原的新型疫苗、小分子抑制药物及高效中和抗体的筛选及机制研究。

对于肠道病毒,她的团队设计了展示EV71单个保守中和表位的嵌合纳米颗粒疫苗,开发了EV71纳米颗粒可溶性微针疫苗。他们还发现了识别EV71保守中和表位的保护性中和抗体,解析并揭示了其结构和作用机制。

通过对CVA10病毒颗粒高分辨率结构解析,发现了一类新的小分子抑制物,有望成为抗人肠道病毒广谱抑制药物。

对于人巨细胞病毒,叶晓华博士鉴定了一个新的调控HCMV感染的宿主因子,发现了HCMV重要膜蛋白对受体高亲和力结合的结构基础,揭示了靶向HCMV不同膜蛋白的多个高效中和抗体识别的具体表位和不同的作用机制,验证了双特异性中和抗体的概念,为开发基于中和抗体的HCMV药物提供重要参考。此外,她还深入评价了处于临床阶段的HCMV疫苗在人体诱导的T细胞反应,为该疫苗进入下一阶段临床研究提供理论支持。

 

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殷昊教授介绍了在体基因编辑技术的应用及挑战。基于CRISPR的同源重组技术可应用于治疗遗传病及基因突变导致的代谢紊乱疾病。虽然在体基因重组可以做到靶向传递,但依然存在效率低的限制性。相比之下,在体基因敲除效率更高,在小鼠肝脏中取得了近100%的敲除效率。

 

为提高在体基因重组的效率,科学家们开发了单基因编辑器,可用来治疗单基因改变引起的疾病。此外,一项新兴的GRAND editing技术不仅可以在分裂期细胞中高效靶向插入基因组150-250bp长片段,还可以在非分裂细胞中靶向插入大片段基因。

最后,殷教授还介绍了基于CRISPR的sPAMC法快速检测新冠病毒,可以只用一步反应,一小时内即可完成检测,大大拓展了基因编辑技术的应用外延。


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陈俊教授分享了天然免疫检查点重编程肿瘤免疫微环境的机制、相关的新靶点发现和新药开发的工作。

他针对20种基因敲除小鼠进行研究,揭示了靶向CD47抗体在实体瘤药效不佳,可能是实体瘤不表达针对巨噬细胞的“吃我”信号通路分子SLAMF7。该研究发表在Nature杂志。此外,他的团队利用大量临床样本进行单细胞测序,从转化层面发现可能的巨噬细胞新靶点,并利用相关的动物模型进行验证和基于巨噬细胞的免疫治疗靶点新药研发。

 

先声药业首席投资官周高波在总结致辞中表示:

“ 此次论坛带来了中枢、肿瘤、基因编辑等科研领域的最新进展,精彩纷呈。我们相信使命感、想象力和创造力是重大科学突破的重要驱动因素,并正全面升级X计划,探索未知,提高原始创新的含金量。欢迎生命科学界的优秀学者加入先声,与我们一起挑战世界级医学难题。”

 

先声药业2015年获科技部批准建设转化医学与创新药物国家重点实验室,并于2021年通过验收。近期,国家重点实验室已完成架构调整,聚焦精准诊断与神经系统疾病研究、精准诊断与传染性疾病研究、精准诊断与肿瘤研究等具有重大临床需求的领域,实施课题负责人(PI)制,并通过X计划面向全球顶尖高校与科研院所,寻找具有创造力、想象力,富有探索未知难题的胆量与使命感的杰出科学家、青年学者。

加入X计划的科学家将获得国家重点实验室提供的强大团队支持、资源投入以及对失败和风险的包容,共同致力于肿瘤、阿尔茨海默病、重大感染性疾病、衰老等十大挑战领域开展创新研究,为身处无助中的患者创造颠覆性治疗手段。


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